在生物演化过程中，固有免疫系统通常使用进化上保守的机制识别、抵御病原体感染和消除组织损伤，例如Toll样受体（Toll-like receptors）是从果蝇到人都高度保守的模式识别受体（pattern recognition receptors, PRRs），识别一系列病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs）后激活固有免疫应答。然而，在细胞质内dsDNA的识别领域，近年来的研究虽发现cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）是哺乳动物细胞中重要的胞质DNA受体，而且在无脊椎动物、单细胞生物和细菌中都存在cGAS样受体（cGAS-like receptors, cGLRs），但绝大部分cGLRs并不识别dsDNA。这些现象引发新的问题，即在广泛的物种演化过程中，是否存在其它保守的胞质DNA受体和识别机制？

Apaf-1（apoptotic protease-activating factor 1）传统上被认为是凋亡复合体（apoptosome）组装过程中的接头蛋白。其通过结合应激、组织损伤时释放到细胞质中的线粒体蛋白细胞色素c（cytochrome c, Cyt c）促进凋亡复合体的组装，进而诱导细胞凋亡的发生。虽然Apaf-1与NOD样受体（NOD-like receptors, NLRs）以及植物抗病蛋白有着相似的蛋白结构域和演化历程，但目前关于Apaf-1是否直接参与固有免疫识别仍然未知。

近日，色情小说网站 徐安龙/元少春课题组在Cell Discovery杂志上发表题为Apaf-1 is an evolutionarily conserved DNA sensor that switches the cell fate between apoptosis and inflammation的研究论文，发现Apaf-1蛋白可识别细胞质DNA，同时揭示了不同的配体（DNA或Cyt c）能竞争与Apaf-1的结合从而实现细胞的命运在炎症反应与细胞凋亡之间的转换（switch）。

该研究首先以无脊椎动物到脊椎动物进化的过渡物种——文昌鱼为研究对象，通过DNA pull-down联合质谱筛选的方法发现文昌鱼Apaf-1的同源分子是新的dsDNA结合蛋白。利用结构模拟和一系列生化实验证实，果蝇、小鼠和人类Apaf-1分子都能与dsDNA直接结合，提示Apaf-1蛋白家族具有保守的胞质内DNA识别功能。进一步的机制研究发现Apaf-1识别胞质DNA后招募接头分子RIP2（receptor-interacting protein 2），通过诱导RIP2发生寡聚化介导炎症反应。更重要的是，该研究发现Apaf-1介导DNA病毒感染的炎症反应过程不依赖cGAS和STING。随后，体外和细胞水平实验发现Apaf-1结合DNA或Cyt c后形成不同的蛋白复合体（Apaf-1/RIP2 complex或凋亡复合体）（图1），从而实现炎症反应与细胞凋亡之间的命运转换。

图1. Apaf-1结合不同的配体（DNA或Cyt c）后形成不同的蛋白复合体（Apaf-1/RIP2 complex或apoptosome），从而实现细胞的命运在炎症反应与细胞凋亡之间的进行转换。

综上所述，该研究发现Apaf-1是进化上保守的胞质DNA受体，为深入研究其他无脊椎模式生物的胞质DNA识别机制提供了理论基础。同时，Apaf-1可能是细胞命运决定过程中的新检查点分子。因此，设计特异性靶向Apaf-1的DNA结合结构域的药物可为未来治疗癌症和自身免疫性疾病提供新的方向。

色情小说网站 博士后阮劼为该论文的第一作者，徐安龙教授和元少春教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发、广东省卓越青年团队等项目的支持。

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//www.nature.com/articles/s41421-024-00750-4